[2] (21.5.23)약물 전달 시스템 2(DDS2) 궤양성 대장염의 결장 표적 전달 치료

21.5.23 비글(가상소화기질환주간발표)en.pdf

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https://www.progenity.com/publications/drug-delivery-system-ulcerative-colitis

Development of a novel drug delivery system for targeted treatment of ulcerative colitis | Clinical Publications | Progenity

이 연구는 2021년 5월 23일 가상 소화기 질환 주간에서 발표되었습니다.

 

앞전에 5.21일 돼지를 이용한 토파시티닙의 맹장내 DIRECT 전달(IC)과 구강내(PO) 전달을 비교한 연구를 발표했습니다.

그리고 2일 후 이 연구가 같은 주최인 가상소화기 질환 주간에서 발표되었습니다.

 

연구의 목적

• 돼지를 이용한 연구 결과, 토파시티닙의 맹장 내 DIRECT 약물 주입(IC)이 구강내 전달(PO)보다 효율이 좋음이 입증이 되었다.
• 그렇다면 개구리의 DDS2 약물전달 기술로 약물을 결장(colon)에 국소적으로 약물 방출이 가능하다면
• 개구리의 DDS2 약물전달 기술이 구강내 전달(PO) 보다 효율이 좋음이 입증되는 셈이다.

 

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여기서 말하는 구강내 전달(PO)는 제가 연구자료 해석하기로는 CDDS(지연방출), 장코팅제가 아닌

ORAL GAVAGE로 보았습니다. 참고 바랍니다.

(ORAL GAVAGE는 약물을 구강내 주입하는것을 말합니다.)

혹시 다른 의견이 있으면 코멘트 부탁립니다.

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시작하기 전에 몸의 구조를 잠시 보겠습니다.

(1)위, (2) 유문, (3) 소장, (4)결장,  (5)직장

대장 구조

 

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Introduction

ㅇ궤양성 대장염(UC) 및 크론병(CD)에서 안전하고 효과적인 치료제가 필요하다.

ㅇ액체,펩타이드 또는 단백질인 약물은 기존의 기술로는 제형화하기가 어렵다. 또한 낮은 생체이용률과 전신독성이 심하다.

-> 제형화(formulate) 하기 어렵다는 것은 제가 이해하기로는 약물을 알약안에 넣으려면 당연히 약물이 그 기능을 유지한다는 전제하에 넣어야 합니다.

하지만 기존 기술로는(여기서 말하는 기존기술이란 지연방출제제CDDS를 말하는듯합니다) 그 약물을 다시 알약에 맞게끔 제형화(formulate) 해야하는데 그게 어렵다는 말 같습니다. 개구리는 reformulate가 필요없이 약물 제형 그대로 사용가능합니다. Optifinantial에 mitchell씨 말을 인용하자면 RANI의 경구기술은 약물을 재재형화를 해야하는 과정을 거쳐야되서 1,2,3상 통과 후  FDA승인을 받아야하지만 개구리의 기술은 2상의 실험과 기기승인만 받으면 된다고 합니다. 상용화가 프로세스가 더 까다롭지 않다고 하네요.

ㅇ기존의 장용 코팅 및 적시 방출 약물전달 시스템은 환자의 위장(GI) 생리에 의존한다.

-> 개구리의 DDS2 시스템은 광학탐지로 위치를탐지, 확인 후 약물을 방출하기 때문에 생리학적 의존도가 낮습니다. 즉, 개인의 컨디션과는 독립적으로 일관된 결과가 나온다는 뜻입니다. 기존 시스템과는 다르게 음식물 섭취여부랑도 상관없죠. pH랑은 독립적으로 작동합니다.

ㅇ개구리 GI-TARGETED의 맹장/오른쪽 결장에 약물 제형의 국소 전달은 
- 약물의 흡수 및 농도를 개선하여 효능 및 생체 이용률을 모두 증가시키는 동시에
- 전신 노출을 최소화하여 부작용을 감소시킬 수 있다.

ㅇ전임상 연구에서는 토파시티닙과 같은 소분자의 국소 전달이 더 높은 조직 노출과(염증부 약물 농도) 제한된 전신노출(부작용 감소), 약역학적 효과를 보여주었다.

ㅇ돼지를 대상으로한 토파시티닙의 PO와 IC 비교 분석을 통해 맹장내 직접전달이 10-15배 더 적은 용량에서 더 적은 전신 노출로 유사한 조직 효능을 나타내었다.

ㅇ개구리의 약물전달시스템2(DDS2)는 액체를 포함한 치료 화합물의 모든 제형을 위장관의 정의된 위치로 전달할 수 있는 섭취 가능한 전자 캡슐.

ㅇGI, pH 및 운동성과 독립적으로 기능함으로서 DDS2 시스템은 정확한 위치 표적화를 달성할 수 있다.

ㅇ따라서 표적 질병 부위에서 더 높은 국소 농도를 달성할 수 있다.

 

계획된 상업용 DDS2의 렌더링

(A)약물 전달 시스템 2(DDS2)의 사진  (B) 계획된 상업용 DDS2의 렌더링.

ㅇ약 내부에 있는 LED가 빛을 방출하여 다양한 해부학적 영역을 식별합니다. 

ㅇ측정된 조도는 알고리즘에 의해 분석되어 다양한 해부학적 특징과 관련된 변화를 감지합니다.

ㅇ결장으로의 진입기 감지되면(S4), 캡슐은 약물 방출을 위한 가스 세포 작동기를 시작합니다.

-> 캡슐에서 빛을 방출하여 조도를 이용해 데이타 분석 후 위치 확인 한다고 보시면 되겠습니다.

 

비글 5마리를 이용한 전임상 개념 증명

ㅇDDS 캡슐 저장소에는 2개의 마커 약물인 Acetaminophen(30.4mg), Sulfasalazine(21.3mg)을 로딩
ㅇAcetaminophen은 GI에서 빠르게 흡수되어 약물 방출을 나타냄
ㅇSulfasalazine은 대장균에 의해 Sulfapyridine으로 분해되어 대장에 도달하는 지표 역할
ㅇDDS 캡슐을 회수하기 위해 투여 후 최대 72시간까지 대변 샘플을 모니터링. 그리고 회수된 캡슐에서 데이타를 추출하고 분석

비글견에서 투여 후 아세트아미노펜(30.4mg), 설파피리딘(21.3mg)의 약동학 5마리의 비글견에서 시간에 따른 아세트아미노펜 및 설파피리딘의 농도가 표시되며 수직의 점선은 캡슐의 S4(결장) 진입시점을 나타냄.

->설파파라딘과 아세타미노펜의 농도가 S4를(결장진입) 기점으로 함께 검출된것으로 보아 실험이 성공적으로 보인다.

캡슐6300번은 어떤 이유에서 결장진입 시간이 오래걸렸다.
하지만 캡슐 기록(아래 테이블)을 보면 결장  진입 후 성공적으로 약물이 방출되었음을 알 수 있다.

ㅇ모든 캡슐은 결장으로 진입 후 가스 셀 작동이 시작 및 종료되었다. (아래 테이블 참조)

캡슐에 기록된 결장 진입시간(S4)과 결장 진입 후 약물방출 시간, 방출 종료시간.  S4와 Gas Start 시간이 같은것으로 보아 결장 진입과 동시에 약물을 방출한 것으로 보입니다. 그 말인 즉, 캡슐에서 위치 확인(결장)도 잘 했다는 말이 되겠죠.

 

요약 및 결론

ㅇ이번 전임상 연구는 DDS2(Drug Delivery System 2)가 대장 진입(S4)을 성공적으로 자율적으로 식별하고 마커 약을 대장으로 전달하는 것을 입증했습니다.

ㅇDDS2는 염증 부위에서 더 정확한 투여와 더 높은 국소 농도를 가능하게 하여 조직 농도를 증가시키고 전신 노출을 감소시키며 개선된 안전성을 위한 치료제의 보다 효율적인 결장 전달의 필요성을 해결합니다.

ㅇ아달리무맙 또는 토파시티닙과 같은 입증된 효능을 가진 화합물을 가용성 제형으로 활용함으로써 DDS2는 이 새로운 플랫폼 기술을 적용하여 염증성 장 질환에 대한 점막 표적 요법의 충족되지 않은 요구를 해결할 가능성이 있습니다.

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이것저것 찾아서 적긴 했는데 혹시 잘못된부분 있거나 제가 잘못된 분석을 한것이 있으면 코멘트 부탁합니다^^

 

시간 순서대로 정리해보겠습니다.

21.5.21의 돼지 연구결과 발표에서는

맹장으로의 토파시티닙의 DIRECT 전달이 PO(구강약물주입)보다 효율이 좋음을 입증했습니다.

1. 토파시티닙의 10~15배 낮은 용량으로 동일한 효율을 나타냄

2. 전신노출은 줄고 결장 조직 내 노출은 동일함.

3. etc...

 

이번 21.5.23 비글 연구결과에서는

마커 약물 2가지를 이용한 개구리의 DDS2 캡슐이

1. 광학탐지 알고리즘으로 위치를 식별 할 수 있다는것이 입증되었고

2. 캡슐이 결장 진입을 확인 후 약물을 방출하는 결과를 보았습니다

 

그렇다면 이 DDS2 캡슐을 이용하여

토파시티닙이나 아달리무맙을 제형화하여 결장에 약물을 방출한다면...

돼지실험때와 같은 결과가 있지 않을까?? 라는 합리적 추측이 가능하겠죠?? 

 

그나저나 비글실험에서 배변으로 나온 캡슐을 분석했다는것으로 보아 다시 배출되는건가 보네요.

새로운사실을 알게됬네요. 하긴 크기가 약 11x26mm 정도 되다고 하니까...