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Digestive Disease Week 2019 (19.5.17.) 에서 개구리가 발표한 자료입니다.
위장 건강 모니터링을 위한 섭취 가능한 진단 캡슐입니다.
위장관 내에서 위치를 식별할 수 있는 캡슐을 응용하여 소장 세균 과식증(SIBO) 진단에 도움이 되는 캡슐입니다.
현재 의학계에서도 SIBO 진단에 대한 만족도가 떨어지고 각종 방법에 제한이 있다고 합니다.
그래서 개구리에서 SIBO 진단을 위한 캡슐을 개발 했다고 합니다.
개구리에서 발표한 개념증명연구 자료를 하나씩 살펴보겠습니다.
개구리에선 U.S SIBO 마켓밸류를 36빌리언 달러로 보고있습니다. (미국에서만)
먼저 SIBO(소장세균과증식 / Small Intestinal Bacterial Overgrowth)가 뭔지 알아보겠습니다.
(바로 개구리 연구자료로 넘어가시려면 Introduction 으로 넘어가시면 됩니다.)
SIBO란?
소장 박테리아 과증식(SIBO)은 소장의 전체 박테리아 개체군, 특히 소화관의 해당 부분에서 일반적으로 발견되지 않는 박테리아 유형이 비정상적으로 증가할 때 발생합니다. 이 상태는 때때로 블라인드 루프 증후군이라고 합니다.
SIBO는 일반적으로 수술이나 질병과 같은 상황이 소화관에서 음식물과 폐기물의 통과를 늦추고 박테리아의 온상을 만들 때 발생합니다. 과도한 박테리아는 종종 설사를 유발하고 체중 감소와 영양실조를 유발할 수 있습니다.
반면 SIBO는 종종 위 (복부) 수술의 합병증이 조건은 또한 구조적인 문제와 일부 질병을 초래할 수있다. 때때로 문제를 해결하기 위해 수술이 필요하지만 항생제가 가장 일반적인 치료법입니다.
증상
SIBO의 징후와 증상은 종종 다음과 같습니다.
- 식욕 상실
- 복통
- 메스꺼움
- 팽만감
- 식사 후 불편한 포만감
- 설사
- 의도하지 않은 체중 감소
- 영양 실조
소장 세균 과증식(SIBO)이 발생하는 이유
소장은 소화관에서 가장 긴 부분으로 약 6.1미터입니다. 소장은 음식이 소화액과 혼합되어 영양분이 혈류로 흡수되는 곳입니다.
대장(결장)과 달리 소장은 내용물의 빠른 흐름과 담즙의 존재로 인해 일반적으로 박테리아가 비교적 적습니다. 그러나 SIBO 에서는 우회된 소장 에 고인 음식물이 박테리아의 이상적인 온상이 됩니다. 박테리아는 독소를 생성할 뿐만 아니라 영양소의 흡수를 방해할 수 있습니다. 음식의 박테리아 소화에 따른 분해 산물도 설사를 유발할 수 있습니다.
위험 요소
SIBO 의 위험을 증가시키는 요인은 다음과 같습니다.
- 비만이나 궤양에 대한 위 수술
- 소장의 구조적 결함
- 소장 손상
- 장의 두 부분 사이의 비정상적인 통로(누공)
- 크론병, 소장을 침범한 장 림프종 또는 경피증
- 복부에 대한 방사선 요법의 역사
- 당뇨병
- 소장 게실증
- 이전 복부 수술로 인한 유착
(출처 : https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/small-intestinal-bacterial-overgrowth/symptoms-causes/syc-20370168)
그럼 현재 의료계에서는 SIBO를 어떻게 진단하고있는지 알아보겠습니다.
진단 방법에 대해서는 소장세균과증식에 대한 해당 pdf 자료를 참고하였습니다.
진단방법에 대한 자세한 내용은 위의 첨부파일 읽어보시면 되겠습니다.
진 단
증상이 뚜렷하지 않거나 비특이적일 경우 SIBO를 간과하기 쉽다. 그렇지만, 흡수장애, 장의 해부학적 혹 은 구조적 문제가 동반되어 있거나 복부팽만, 복부불 편감, 설사, 복통 등의 기능적 문제가 있는 경우, 특히 영양결핍이 동반된 경우 SIBO의 가능성을 반드시 염 두에 둘 필요가 있다
- 신체검진
복부 팽창, 신경병증, 피부병변 등 신체적인 검진 방법(시각) - 혈액검사
빈혈, 혈중 비타민 B12의 감소, 림프구 감소증 등의 검사 - 배양진단법
확실한 진단법으로. 장액을 흡입하여(샘플채취를 말하는 듯 함) 세균의 종류와 수를 측정하는것. 침습적인 검사이며 특별한 기구와 소장내시경을 필요로하고 많은 시간이 소요됨. 세균 과증식의 분포는 불규칙적이므로 한번의 검사법만으로는 측정이 안될 수 있다. - 호기검사법
흔히 말하는 호흡(날숨체크) 검사입니다. <- 이 방법이 제일 많이 쓰인다고 하네요.
장 내 세균이 특정 당을 분해할 때, 수소가 생성됩니다. 물과 혼합된 특정 당(포도당 또는 락툴로오스)을 함유한 음료를 마신 후, 대상자는 4시간 동안 1시간 간격으로 수집 백에 숨을 내쉽니다. 그 후 백을 분석합니다. 액체 중 하나를 섭취한 후 호흡 안의 수소량이 상당히 상승하면 소장 세균 과다증식이 있는 것입니다. - 기타검사
결 론
SIBO는 장내 미생물 환경의 변화에 의해 염증 등에 의한 미세구조 변화, 운동 기능 장애 등의 장 자체의 문제 뿐만 아니라 흡수장애, 영양부족, 내독소혈증, 면 역 반응 등의 인체 전신에도 영향을 줄 수 있는 복합 적인 질환이다. 최근 SIBO에 대한 관심이 높아지기는 하였으나 증상이 없거나, 비특이적인 경우가 많을 뿐 아니라 진단법에도 제한점이 많아 여전히 간과되기 쉬운 질병이다. 일반적인 치료로 쉽게 호전되지 않는 기능성 위장관 증상이 있거나, 특히, 흡수장애, 장의 해부학적 혹은 구조적 문제가 동반되어 있을 때 SIBO 의 가능성을 반드시 염두에 둘 필요가 있다.
이상 소장세균과식증 SIBO(Small Intestinal Bacterial Overgrowth) 에 대해 알아보았습니다.
제가 이해한바를 요약하자면
대장에 있어야 할 박테리아균이 어떠한 이유로 소장으로 올라와 과다증식 하게 된 증상을 말합니다. 이렇게되면 소장에서 음식물의 영양분을 흡수하기도 전에 박테리아균이 음식물을 먼저 분해해서 가스를 발생시키고 독소를 생성시킨다. 이러한 현상이 나아가 영양실조, 체중감소, 설사, 복부팽만 등의 증상을 발현한다.
진단을 위해서는 제일 편리하고 간편한 호흡검사를 제일 많이 하고있으나 정확성은 떨어진다. 가장 정확한 배양진단법은 침습적이며 시간도 많이들고 까다로워 확실한 의심이 없으면 잘 하지 않는다고 함.
이정도로 정리해 볼 수 있겠네요.
SIBO에 대한 배경지식은 충분하다고 보고
개구리에서 어떤 진단 캡슐을 고안해냈는지 연구자료를 살펴보겠습니다.
Introduction
○ 위장관 내 생체 분자 매핑은 질병의 감지 및 관리에 이점을 제공할 수 있지만 접근이 어렵습니다.
여기에서 우리는 현지화 기술, 소형 형광 측정 판독기, 무선 통신 및 의사 의료 응용 프로그램(PMA)을 기반으로 하는 현장 생체 분자 검출을 위한 삼킬 수 있는 진단 캡슐을 제시합니다.
개념 증명으로 소장 세균 과증식(SIBO) 진단에 도움이 되도록 설계된 스마트 캡슐 세균 검출 시스템(SCBDS)을 개발했습니다
○ SIBO는 소장의 비정상적으로 높은 세균 수와 설사, 변비, 복통, 팽만감 및 팽만감과 같은 임상 특징과 관련된 임상 상태입니다. SIBO는 건강한 인구에서 최대 20%, 체강 질병에서 최대 67%, 크론병에서 최대 88%, 당뇨병 환자에서 최대 44%까지 만연할 수 있는 것으로 추정됩니다.
○ 현재 사용 가능한 진단 테스트 방법에는 충분히 진단되지 않고 상당한 제한이 있습니다.
진단에는 근위 공장 내용물의 흡인 및 배양(침습적이며 비용이 많이 들고 샘플링 배양 기술의 특성으로 인해 재현성이 낮음), 호흡 검사 기술을 간접적이고 비침습적이며 일반적으로 사용되는 대안으로 사용할 수 있습니다.
○ 현재 SIBO 평가에 적합한 금본위제는(Gold Standard / 여기서는 완전 적합한 진단법을 말하는듯) 없지만 체계적인 검토는 ≥105 근위 공장 내용물의 흡인 및 배양에 의한 mL당 콜로니 형성 단위(CFU) 박테리아는 일반적으로 허용되는 참조 표준입니다. 내시경의 침습적 특성과 공장의 흡인을 감안할 때 검체 오염 문제, 세균 배양의 어려움, 재현성 부족, 적절한 교육과 비용이 부족하여 새로운 도구가 필요하다는 데 동의합니다
요약
현재의 SIBO 진단에 있어 정확하면서도 간편한 진단법이 없다. 그래서 스마트캡슐세균검출시스템(SCBDS)를 개발했다.
Smart capsule bacterial detection system (SCBDS)
○ SCBDS 시스템은 캡슐, 웨어러블 수신기(Wearable Receiver) 및 PMA(Physician Mobile Medical Application/내과의사의 모바일 어플리케이션)의 세 가지 주요 구성 요소로 구성됩니다. 세 가지 구성 요소는 물리적으로 연결되어 있지 않고 대신 무선으로 통신합니다. (그림 1)
○ 캡슐은 SIBO가 의심되는 증상이 있는 환자가 삼키는 일회용 장치입니다. 캡슐은 삼키기 쉽도록 반지름이 돔형인 캡슐 내시경 장치 크기와 비슷합니다. (그림 2)
○ 캡슐에는 샘플의 살아있는 박테리아를 측정하는 통합 분석이 포함되어 있습니다. 캡슐 내에서 측정된 운동 형광 신호는 환자의 WR로 전송됩니다.
○ 캡슐은 위장관 내 위치를 결정할 수 있으며 캡슐 위치 확인 메커니즘이 캡슐이 공장(jejunum/소장이라고 보시면 됩니다)에 있다고 판단하면 샘플을 채취합니다. 공장의 유체는 캡슐 표면의 밸브 개방을 통해 샘플링되어 샘플 심지가 노출되어 내부 분석 스폰지가 포화됩니다.
○ WR에는 신호를 박테리아 농도 및 양성 또는 음성 SIBO 표시로 변환하는 호출 알고리즘이 포함되어 있습니다. 분석 결과는 담당 의사가 검토할 수 있도록 수신기에서 스마트폰이나 컴퓨터의 PMA로 무선으로 전달됩니다.
요약
1. 환자가 SCBDS 캡슐을 삼키고 캡슐이 소장까지 도달한다.
2. 캡슐은 위치를 식별하는 알고리즘으로 소장에 있음을 확인하고 샘플을 채취한다.
3. 캡슐에서 채취한 샘플을 1차 분석한다. (살아있는 박테리아를 분석하는 운동 형광 분석
4. 캡슐에서 분석된 1차 데이타를 환자에게 있는 WR(웨어러블 수신기)로 무선 전송한다.
5. WR에서는 받은 데이타를 호출 알고리즘에 따라 SIBO 여부를 판단한다.
6. WR에서는 결과를 스마트폰이나 PMA(내과의사 모바일 의료 어플리케이션)으로 무선 전달한다.
Autonomous Capsule Localization
(위치 식별 알고리즘에 관한 내용입니다.)
○ 캡슐 위치를 결정하기 위한 센서 어레이 및 알고리즘은 반사율 센서로 기능하는 방사형 발광 다이오드(LED)/포토다이오드 쌍과 시간을 유지하기 위한 온도 센서 및 발진기로 구성됩니다.
○ 장치 소프트웨어는 모든 측정 및 이벤트를 추적하여 각각을 장치 메모리에 저장하고 온보드 알고리즘을 적용하여 장치의 위치를 결정합니다
○ LED의 방출 각도와 캡슐 내부의 물리적 배치는 캡슐 주변의 반사율의 큰 변화를 감지할 수 있도록 합니다
○ 방사형 반사율 센서의 반사율 데이터는 온보드 마이크로프로세서 및 알고리즘에서 사용하여 주요 해부학적 랜드마크를 정확하게 식별하여 GI 시스템에서 캡슐의 위치를 식별합니다(그림 3).
세로축은 반사광과 온도, 가로축은 시간을 나타냅니다.
entry transition ~ treitz transition 사이는 Stomach (위)
Treitz transition ~ ileocecal transition 사이는 Jejunum (소장)
ileocecal transiton ~ 끝까지 Large Intestine (대장)
요약
캡슐은 반사광, 온도, 시간을 측정할 수 있고
측정된 데이타를 메모리에 저장하고 정해진 알고리즘 통해 위치를 식별, 결정 할 수 있다.
(본문에 해부학적 랜드마크를 정확하게 식별 가능하다고 되어있는데 이는 의미하는바가 크다.
사용자의 음식물 섭취 여부와 상관없이(음식물을 섭취하면 위산이 분비되어 pH수치가 높아진다.) 독립적으로 위치를 식별 할 수 있음을 시사한다. 22년 pk/pd 연구 중 관련된 비교군 연구도 할 것으로 예상된다. )
Sampling and Mucosal Fluid(샘플링과 점막액)
○ 위치를 식별하는 알고리즘이 캡슐이 공장(jejunum/소장이라고 보심 됩니다.)에 있다고 판단하면 밸브를 열고 심지를 노출시켜 샘플 수집을 시작합니다
○ 밸브는 캡슐의 축 방향 길이를 따라 방사형 표면에 위치하여 샘플을 최대한 점막에 가깝게 채취할 수 있습니다. 샘플은 심지를 따라 분석 챔버로 이동합니다.
○ 분석 챔버는 장치의 폴리카보네이트 구조에 내장되어 있으며 박테리아 부하 분석이 수행되는 분석 매트릭스를 포함합니다.
요약
캡슐은 소장에 위치하면 샘플을 최대한 가깝게 채취할 수 있으며 채취된 샘플은 분석챔버로 이동되어 분석 된다.
Total Bacterial Count Assay
○ 캡슐에는 살아있는 박테리아를 측정하기 위한 통합 형광 기반 분석이 포함되어 있습니다.
이 데이터는 이후에 전자 하위 시스템, 특히 SIBO +/- 호출 알고리즘에 의해 해석되어 신호를 기반으로 포지티브 또는 네거티브 호출을 만듭니다.
○ 캡슐은 무선 주파수 통신 채널을 통해 WR에 암호화된 형식으로 획득한 데이터를 전송합니다
요약
캡슐에는 살아있는 박테리아의 수를 측정하기위한 통합 형광 기반 분석 이 포함되어있으며
(형광빛을 비추어서 움직이는 박테리아 수를 측정하는 기술 같습니다.)
분석된 데이타를 WR로 무선 주파수 채널을 통해 보내서 WR의 SIBO 호출 알고리즘에 따라 재분석되어 음성 양성 여부를 판단한다고 합니다.
SIBO Call Algorithm
(시보 호출 알고리즘. WR에서 SIBO를 판단하는 알고리즘입니다.)
○ SIBO 진단을 위한 표준(Gold Standard)은 일반적으로 다음과 같이 합의됩니다. ≥105 공장액 내 총 박테리아의 CFU/mL(Khoshini, 2008). 박테리아 수 ≥105 CFU/mL는 양성 SIBO를 나타내고 카운트 <105 CFU/mL는 음성 SIBO를 나타냅니다.
○ 그림 4는 측정된 상대 형광 단위(RFU)의 예를 보여줍니다. 위장관에서 일반적으로 발견되는 세 가지 박테리아에 대한 반응. 그림의 다른 색상은 복제에서 미생물(CFU)의 다른 입력 양에 해당합니다.
○ 박테리아 수를 분류하기 위해 RFU 역학의 주요 기능을 기반으로 하는 기계 학습 SIBO 호출 알고리즘을 개발했습니다
○ 모든 기능은 미리 계산된 다음 자동 호출 알고리즘에 입력되어 각 샘플이 SIBO 양성인지 음성인지 판단합니다.
다른 CFU 레벨에서 다양한 박테리아의 RFU(Relative Fluorescence Unit/상대형광단위) 반응.
(RFU는 캡슐에서 1차로 시행하는 살아있는 박테리아를 파악하기위한 형광기반 분석을 말합니다.)
위 표는 캡슐에서 1차 분석해서 WR로 보내진 RFU 자료를 바탕으로
WR에서 SIBO 진단을 위한 표준(Gold Standard)을 준수하여
SIBO의 양성, 음성 여부를 판단하는 분석 알고리즘에 관한 표입니다.
합의된 SIBO 진단을 위한 표준(Gold Standard)
※ 박테리아 수 ≥105 CFU/mL는 양성 SIBO를 나타내고 카운트 <105 CFU/mL는 음성 SIBO를 나타냅니다.
요약
캡슐에서 소장에 진입하고 박테리아 샘플을 수집하면 형광기반 분석을 실시한다. 그리고 그 자료를 WR(웨어러블수신기)로 보낸다.
그럼 WR은 저장되어있는 SIBO 호출 알고리즘(RFU 역학의 주요 기능을 기반으로함)
으로 양성, 음성 여부를 판단한다.
Wearable Receiver
○ WR은 캡슐에서 획득한 데이터를 수신 및 저장하고 PMA에 업로드하는 외부 수신 및 녹음 장치입니다.
※ PMA(Physician Mobile Medical Application)
○ WR은 임상 환경에서 캡슐을 섭취하기 전에 캡슐과 쌍을 이룹니다. WR에는 또한 캡슐과의 통신을 위한 트랜시버와 안테나, PMA와의 통신을 위한 트랜시버와 안 테나가 포함되어 있습니다.
○ WR은 캡슐 섭취시부터 SIBO 분석이 완료될 때 까지 환자가 지속적으로 착용하도록 되어 있습니다. 일단 섭취되면 캡슐은 주기적으로 WR과 무선으로 통신하여 상태 및 기타 작동 데이터를 보고합니다.
○ WR은 SIBO 호출 알고리즘을 사용하여 박테리아 농도를 결정합니다. WR 프로토타입은 대략 작은 호출기 크기이며 벨트, 주머니 또는 끈에 조심스럽게 착용할 수 있습니다(그림 5).
○ WR은 무선 전력 전송 안테나와 배터리 충전이 통합된 충전식 리튬 폴리머 배터리로 전원이 공급됩니다.
그림5) 초기임상 실험에 사용된 웨어러블 수신기
Summary and Conclusion (요약&결론)
○ SIBO는 진단이 제대로 이루어지지 않고 있으며 현재 사용 가능한 진단 테스트 방법에는 상당한 한계가 있습니다. SIBO 평가에서 호흡 검사의 효과는 방법론에 대한 합의가 없고 정확한 측정에 대한 교란 요인이 있고 민감도 및 특이도가 제한적이며 기술이 SIBO 평가에 대해 FDA 승인을 받지 않았기 때문에 제한적입니다. 결과적으로 SIBO 환자는 제대로 서비스를 받지 못합니다.
○ 우리는 흡인 및 배양 방법의 감도와 재현성을 제공하지만 호흡 테스트와 유사한 처리 시간, 비용 및 비침습적 특성을 제공하는 SIBO 진단에 도움을 제공함으로써 이러한 충족되지 않은 요구를 충족시키기 위해 SCBDS를 개발했습니다. 현재 SCBDS 시스템은 분석의 전체 CLSI(Clinical Laboratory Standards Institute) 검증 및 현지화 알고리즘의 임상 평가를 포함하여 다양한 하위 시스템에 대한 일련의 검증 및 검증 테스트를 거쳤습니다
○ 마지막으로, 분석 및 호출 알고리즘은 진행 중인 전향적인간임상시험(prospective human clinical trial.) 에서 생체 외(Ex vivo)에서 평가 되었습니다. SCBDS 시스템은 SIBO 진단을 지원하는 강력하고 새로운 도구입니다. 또한 이것이 표적 샘플링, 생체 분자 분석 및 실시간 외부 통신이 가능한 최초의 자율 삼킬 수 있는 진단 캡슐로 임상의가 소화기 질환을 진단, 치료 및 모니터링 할 수 있는 능력의 잠재적 돌파구를 제시한다고 믿습니다.
※ Ex vivo 방법은 환자의 몸에서 분리한 세포를 in vitro에서 치료용 유전자로써 형질전환시킨 후 환자의 체내에 재이식하는 방법으로써 각종 질병의 유전자치료 임상연구에 서 현재 가장 많이 이용되고 있음.
개구리 SCBDS 개념증명연구 자료는 여기까지입니다.
아래는 심심해서 찾아본 개구리 SCBDS의 전반적인 특허입니다.
(이 글의 내용을 숙지하시고 읽어보시면 이해되는 내용이 많을겁니다.)
아래는 미국에서 진행되고 있는 SIBO 관련 임상 내용입니다. (완료예상날자를 22년 12월으로 등록해놨네요.)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01822470?term=progenity&draw=2&rank=9
Small Intestinal Bacterial Overgrowth: A Prospective Registry - Full Text View - ClinicalTrials.gov
Small Intestinal Bacterial Overgrowth: A Prospective Registry - Full Text View.
clinicaltrials.gov
아래와 같이 ACG 2020 Annual Meeting에서 20년도에 관련 발표가 수상을 했었나 보네요.
ACG2020 은 위장관 관련된 연례미팅으로 보입니다. (논문 발표)
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