[3] (21.7.7) 대장 점막에 직접 약물을 전달하는 새로운 약물 전달 시스템 개발

출처 : https://academic.oup.com/crohnscolitis360/article/3/4/otab045/6317024

Development of a Novel Drug Delivery System to Deliver Drugs Directly to the Colonic Mucosa, Resulting in Improved Efficacy and

먼저 위 저널은 Oxford Academic 의 Crohn's & Colitis 360에 게제된 것으로 옥스포드에서 운영하는 만큼 학계에 영향력이 있고 고품질의 내용으로 유명하다고 합니다.

 

먼저 분석하기전에 개구리의 플랫폼인 GI-TARGETED THERAPEUTICS 에 대해 알아보겠습니다.

위 표는 개구리의 파이프라인입니다.

 

저널에서 말하는 DDS2는 말하자면 GI-TARGETED THERAPEUTICS 쪽이라고 보시면 됩니다.

기존의 CDDS(colonic drug delivery systems / 결장약물전달시스템)과 차별성을 두기위해 DDS2라고 이야기한것으로 보입니다.

 

 

먼저 개구리에서 연구하고있는 GI-TARGETED 시스템의 알약 사진입니다.

약물저장소, 제거가능한 뚜껑, 가스부, 전자부, 광학감지부 로 구성되어있습니다.

 

DDS2는 크기는 약 11×26mm입니다.

(꾀 크네요 ㄷㄷ;; 목구멍 넘기기 부담스러울듯 합니다.)

 

이 약이 우리 몸의 GI내에서 위치를 판단하는 알고리즘은 다음과 같습니다.

• 이동하는 동안 바깥쪽을 향한 LED가 깜박이고 주변 조직을 비춥니다
• 반사광이 캡슐의 광검출기에 도달하면 내부 알고리즘이 캡슐화된 약물을 국소적으로 전달할 수 있도록 정확한 해부학적 위치를 결정합니다
• DDS2는 회장 맹장 판막과 맹장으로의 전환을 인식하여 약물 방출을 촉발하도록 프로그래밍되어 있습니다.

이 알고리즘으로 인한 정확도는 85.1%(40/47)입니다.

건강한 지원자와 소장 세균 과증식이 의심되는 환자를 대상으로한 3건의 연구로 데이타화 하였습니다.

(자세한 내용은 저널 본문의 표2를 참고하시면 되겠습니다.)

 

하지만 광학감지인 만큼 회장맹장 판막 절제술을 받은 맹장이 온전하지 않은 환자나

캡슐의 통과에 영향을 미칠 수 있는 심각한 협착이 발생한 IBD 환자에게는 적합하지 않다고 합니다.

(출처 : 저널 본문)

해당 영상은 GI-TARGETED 시스템의 작동영상입니다. 

캡이 탈락하고 약물이 방출되고 방출이 완료되는 모습, 시간을 알 수 있습니다.

(위장관과 같은 실험환경을 조성하긴 힘들었나봅니다. 아쉽네요.)

 

그럼 대략적인 개구리의 GI-TARGETED 시스템에 대해 알아보았으니 저널의 내용을 부분 발췌해서 분석해보겠습니다.

 

 

 

제목은 다음과 같습니다.

궤양성 대장염 치료를 위한 약물을 대장 점막에 직접 전달하여 효능을 개선하고 전신 노출을 감소시키는 새로운 약물 전달 시스템의 개발.

 

ㅇABSTRACT

본문에 주석을 다는 형식으로 적겠습니다.

 

• 염증성 장 질환(IBD)의 약물의 승인 되었으나 
• 약물의 전신노출을 감소시키면서 특정 부위에 약물을 전달하여 약물의 효능을 증가시키는 기술에 대한 요구가 높습니다.
  -> 염증성 약물은 기본적으로 약물이 독한편이며 부작용도 그만큼 큽니다. 그렇기때문에 전신노출을 줄여 부작용을 감소시키며 질병부위에 약물이 가게끔 하는 기술이 필요하다고 합니다.
•  액상, 펩타이드, 단백질 등의 약물은 기존의 지연 및 연장 경구 기술로는(existing delayed and extended oral release technologies) 제형화(formulate) 하기 어렵다.
  -> FDA승인된 약물을 경구알약 내부에 넣으려면 알약에 맞게끔 제형화해야 하는데 기존의 CDDS(결장약물전달시스템)으로는 그게 어렵다고 말하는것 같습니다.
  
  
• DDS2 기술은 염증 부위에 더 높은 용량을 직접 전달하여 특정 약물에 대한 효능을 개선하고 전신 노출을 줄일 수 있는 잠재력을 가지고 있다.
  -> 개구리의 DDS2 기술은 원하는 부위에 약물 방출이 가능하기 때문에 질병 부위에 약물을 직접 전달하여 약물의 효율을 증가시키고 전신노출 감소가 가능하다고 합니다.
  
  
• 위장관(GI)의 미리 지정된 부분에 전달하기 위한 새로운 약물 전달 시스템이 개발되고 있습니다.
  -> 개구리의 GI-TARGETED 시스템을 말하고 있습니다.
  
  
•  이 자동 기계 캡슐은 반사광을 기반으로 하는 알고리즘을 사용하여 미리 정의된 위치에 약물의 가용성 제형을 전달합니다.
  -> 아까전의 약물사진에서 봤던 약물이 반사광 알고리즘으로 위치를 판단하여 원하는 위치에 약물의 제형(formulated)을 방출한다고 합니다
  
  
• 이 시스템은 pH 및 이동 시간과 같은 인간 생리학적 변수와 독립적으로 기능하고 액체 제제, 펩티드 및 단백질을 전달할 수 있기 때문에 다른 전통적인 지연 방출 경구 제제에 비해 상당한 이점이 있습니다.
  ->전통적인 CDDS(지연방출경구제제)와는 다르게 사람마다 pH(수소농도지수) 및 이동시간(소화기관의 길이), 생리학적 변수가 다 다른데 이와 상관없이 독립적으로 기능하기에 상당한 이점이 있다고 합니다.
•  이러한 시스템은 상부 GI관에서 예측 가능한 높은 내강 약물 노출 및 제한된 분해 또는 전신 흡수를 보장할 수 있으므로 IBD 및 결장암과 같은 장애 치료에 이상적입니다.
  -> (본문에 번역기를 써써 번역이 제대로 안된듯하네요;) 개구리의 DDS2 시스템은 위장계통에서 원하는 부분에 약물을 방출할 수 있고 전신흡수를 제한할 수 있기때문에 IBD 및 결장암과 같은 장애 치료에 이상적이라고 합니다.
  
  
• 캡슐의 상용화 과정에서 높은 비용이 문제가 될 수 있는데 이는 대량생산으로 해결 할 수 있다고 합니다.

 

위의 전체적인 내용을 부가설명을 더해서 설명하자면

 

IBD 및 결장암과 같은 병에 쓰이는 약물은 기본적으로 독성이 강하여 질병부위가 아닌 전신노출로 인한 부작용이 생길 수 있다. 개구리의 DDS2 시스템은 반사광 알고리즘으로 위치를 정확히 판단하여 원하는 부분에 약물 방출이 가능하다.  그렇게되면 전신노출이 줄어들며 질병부위에 약물이 방출되기에 약물의 효율이 증가한다.

또한, 기존의 CDDS(지연방출경구제제)는 액상, 펩타이드 또는 단백질 형태의 약물을 제형화 하기 어려우나 개구리의 DDS2 시스템은 가능하다.

 

정도로 이해하시면 되겠습니다.

 

ㅇ기존의 약물 전달 시스템(CDDS)

 

약어: GI, 위장; IBD, 염증성 장 질환.

 

본문 ::

현재 CDDS는 이전에 검토되었으며 표 1에 요약되어 있습니다. 1 , 2 설명된 거의 모든 CDDS는 약물 전달을 보장하기 위해 pH, 장내 미생물총, 연동 운동 및 통과 시간과 같은 환자 생리의 다양한 측면에 의존합니다. 이러한 표적화된 CDDS는 비특이적 약물 전달에 대한 상당한 개선이지만 적절하고 일관된 약물 전달을 위해 예측 가능한 위장(GI) 생리학에 의존합니다. 나이, 식이 요법, 운동, 스트레스, 수분 섭취, 약물/보충제, 수면 패턴, 하루 중 시간, 그리고 중요하게는 IBD를 포함한 질병 상태와 같은 측면에 따라 GI 생리학에 상당한 변화가 있기 때문에 이것은 한계입니다. 2 이러한 생리학적 변화는 약물 전달 부위의 불일치로 이어져 잠재적으로 약물 안전성과 효능에 영향을 미칠 수 있습니다.

 

-> 기존의 CDDS는 pH, 장내 미생물총, 연동 운동 및 통과 시간과 같은 환자 생리의 다양한 생리학적 측면에 의존해서 일관된 약물이 전달이 힘들다. 하지만 DDS2 시스템은 그것과 독립적으로 작동하기에 일관된 약물 표적전달이 가능하다. 정도로 이해하시면 되겠습니다.

 

 

ㅇDDS2의 응용

PGN-600 관련 저널 내용 정리

ㅇ개구리는 PGN-600 토파시티닙/DDS2 약물 기기 조합으로 연구중이다.

ㅇ토파시티닙은 중증 궤양성 대장염(UC) 환자에게 입증된 효능으로 UC 치료에 대해 승인되었다.

ㅇ그러나 전신 독성으로 인해 사용 용량이 제한된다.

ㅇ21.5.21 돼지 연구결과 개구리의 DDS2를 대변하는 IC투여방법이 전통적인 경구투여와 비교해 10-15배 더 낮은 용량에서 동등한 표적 조직 노출을 보여주었다. (즉 효율이 좋다)

(이 연구에 대해서는 앞전 글을 참고하시면 되겠습니다.)

 

->개구리 토파시티닙/DDS2캡슐이 궤양성대장염 치료에 효과가 좋을 것 이라는 결론을 유도하네요.

 

PGN-001 관련 저널 내용 정리

ㅇ경구 투여된 단백질 및 펩티드는 수십 년 동안 IBD(염증성장질환) 환자에 대한 충족되지 않은 의학적 요구로 인식되어 왔지만 현재까지 승인된 약물은 없다.

ㅇ아달리무맙은 크론병 및 중등도 내지 중증 UC 치료에 승인된 종양 괴사 인자-α(TNFα)를 표적으로 하는 단일클론 항체이다.

ㅇ대장염의 적응형 T 세포 전달 모델에서 뮤린 항-TNF의 전신 대 IC 전달을 비교한 마우스연구에서 표적 IC 약물 전달은 3회 투여 후 48시간 이상 지속되는 우수한 TNFα 억제를 보여주었다.

ㅇIC 투여는 약물의 전신 투여에 비해 훨씬 더 큰 효능을 보였습니다.

ㅇ또한, 결장에서 방출된 약물은 직장을 포함하여 결장 전체에 분포되었습니다.

 

-> 쥐를 이용하여 앞전의 돼지와 마찬가지로 아달리무맙/DDS2 조합으로 PO(구강전달),IC(표적전달) 두가지 케이스로 실험을 진행한 것으로 보입니다. 결과는 IC 투여가 훨씬 더 큰 효능을 보였으며 결장에서 방출된 약물은 직장을 포함하여 결장 전체에 분포되었다고 하네요. 아~주 긍정적으로 보입니다 ^^

참고로 생쥐를 대상으로 한 연구자료는 19.10월달에 발표한 자료에 보면 자세히 나와있습니다.

 

ㅇ토론/결론

본문::

DDS2는 표적 약물 전달을 위해 생리학보다 해부학을 사용하는 새로운 전자 CDDS이므로 전신 독성을 감소시키면서 국소적으로 고용량을 전달함으로써 IBD 환자의 질병 부위에 약물 전달의 정확도를 높일 수 있는 잠재력이 있습니다. DDS2는 또한 이전에 제형 문제로 제한되었던 IBD 약물의 개발을 포함하도록 제약 연구를 확장할 가능성이 있습니다.

DDS2의 향후 방향에는 IBD 및 결장암의 광범위한 표적 치료를 위한 추가 약물 장치 조합의 개발이 포함됩니다. DDS2 알고리즘을 추가로 최적화하여 추가적인 해부학적 위치를 인식하고 점막 병변을 식별하여 치료 가능성을 확장할 가능성이 있습니다.

 

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21.5.21 돼지연구

21.5.23 비글연구

 

21.7.7은 저널내용을 간략하게 정리하자면

ㅇDDS2 캡슐 소개

ㅇDDS2와 기존의 CDDS를 비교 분석해서 DDS2의 장점을 돋보이게함.

ㅇ현재 DDS2로 진행중인 연구 라인 소개 PGN-600/토파시티닙, PGN-001/아달리무맙.

ㅇ두가지라인 연구결과의 간략한 분석을 통한 DDS2의 장점 소개.

 

DDS2 연구를 차근차근 잘 해나가고 있는 모습을 보니 뿌듯하네요.

21.4Q에 있을 PGN-001/아달리무맙, 궤양성 대장염 환자에 대한 pk/pd 탑라인 임상데이타 발표도 긍정적일 것으로 예상합니다. 

 

 

 

혹시 분석이 틀린부분이 있으면 이야기 해주시면 감사하겠습니다.