염증성 장 질환(IBD)에서 더 높은 비율의 임상 반응, 관해 및 점막 치유를 달성하는것이 시급하다. -> 염증성 장 질환의 약물의 효율을 높이려면 전신노출을 줄이고 맹장에 얼마나 많은 약물을 보내느냐가 관건입니다. 개구리에서는 그 해결책으로 표적치료를 제시하고있죠. 맹장에서 약물 방출이 가능하게끔 프로그램 되있으니까요.
이 연구에선 맹장 캐뉼라를 외과적으로 이식한 동물 모델에서 맹장에 DIRECT 투여를 통한 토파시티닙 액체 제제의 약동학(PK), 약력학(PD) 및 생체 분포를 평가했다.
요크셔-크로스 돼지(Yorkshire-Cross Swine)의 위장 생리학이 인간과 유사하기 때문에 Tofacitinib 제형의 생체 분포 및 적용 범위 평가에 이용되었다. 이렇게 생긴 돼지라고 합니다.
연구결과
IC(맹장 카테터 DIRECT투여) 방법이 기존의 PO(경구투여)와 비교했을때
약10~15배 더 낮은 용량의 Tofacitinib으로 전신 약물 노출을 최소화하면서 맹장 내 동등한 양물 농도를 달성하였다.
주석
위 그래프는 Tofacitinib 투여 후 24시간 동안의 혈장(왼쪽)과 결장(오른쪽) 내의 약물 농도를 나타냅니다.
색갈별로 초록색계통은 PO이고 남보라색계통은 IC, 2그룹으로 연구를 진행하였습니다.
보시다시피 IC에 비하여 PO가 약물 투여 용량이 약 5배 많은 것을 확인하실 수 있습니다.
하지만 IC가 혈장 내 약물농도는 낮고(부작용 적음) 결장에서는 비슷한 또는 더 높은 농도(약물효율 좋음)를 보여주고 있습니다.
주석
왼쪽은 Tofacitinib의 혈장내 노출, 오른쪽은 결장 조직 노출입니다. 혈장 내 노출은 전신노출(부작용 초래)으로 보시면 되고 결장 조직 노출은 약물방출부(질병부)라고 보시면 되겠습니다.
전신노출이 적으면서 결장 노출이 잘될 수록 좋은 결과라고 보시면 되겠습니다.
IC가 PO에 비하여 15배 적은 약물로 실험이 진행되었으나 전신노출은 더 적으면서 결장 내 노출은 더 잘되는 것을 확인 할 수 있습니다. 주석
PK 모델링을 이용하여 추정한 시간 경과에 따른 토파시티닙 농도를 PO, IC 두 그룹으로 비교한 것입니다.
IC 가 15배 적은 약물 용량으로 JAK 억제에 더 좋은 효율을 보이고 있습니다.
주석
근위 및 원위 결장 조직의 pSTAT3/STAT3 비율 입니다
염증이 있는 점막에서 PO 보다 IC가 더 효율이 좋다는 내용 같습니다.
IC가 10~15배 더 낮은 용량에도 불구하고 시간의 흐름에 따라 PO보다 IC가 pSTAT3의 억제 효과가 더 좋다는 말 같습니다.
주석
가용성 Tofacitinib 제형은 IC 투여를 통해 조직 흡수 및 적용 범위를 증가시켰습니다.
4회 반복된 IC QD Tofa 가용 제형(TSF) 후 결장에서 조직 흡수 및 커버리지의 용량 의존적 증가가 경구 현탁액 제형(TOF)에 비 해 관찰되었습니다(그림 4). -> 자세한 내용은 모르겠지만 IC는 가용화된 토파시티닙 제형을 사용할 수 있고, 이를 이용하면 더 효율이 좋고 적용범위가 증가된다. 정도로 이해하면 될 것 같습니다.
결론
맹장 캐뉼러가 이식된 돼지를 통하여 토파시티닙을 IC, PO투여법의 비교분석한 연구결과를 통하여
맹장내 약물을 DIRECT로 전달하는것이 효율이 좋다는것이 입증되었으며
이를 개구리의 GI-TARGETED/DDS2시스템을 이용하여 가용화된 토파시티닙을 염증 부위에 표적으로전달(맹장에 약물방출)하는 것이 조직 흡수 및 적용 범위를 증가시켜 전신 독성위험을 낮추면서 최대 효능을 달성할 수 있음을 나타낸다.
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모르는 것 검색해가면서 공부하면서 후다닥 옮겨적어봤는데 혹시 수정할 부분이나 잘못된 것 있으면 알려주시면 감사하겠습니다.
