DDS 캡슐의 위장관 내 위치파악(Localization) 기술 #2

 

https://academic.oup.com/crohnscolitis360/article/3/4/otab045/6317024

Development of a Novel Drug Delivery System to Deliver Drugs Directly to the Colonic Mucosa, Resulting in Improved Efficacy and

2021년 7월 7일 Crohn's and Colitis 360 저널에 게재된 자료입니다.

 

 

개구리의 GI-TARGETED(DDS) 기술은 크론병, 궤양성 대장염등과 같은 염증성 장질환 환자를 대상으로

 

항 TNF-alpha 인자(예를들면 아달리무맙/휴미라)를

결장 점막에 표적하여 방출 함으로서

 

 

약물의전신 노출을 줄이고

(부작용 감소)

 

 

결장 조직내 노출은 증가시킵니다.

(효율 증가)

 

 

치료를 위해 필요한 약물 용량을 줄일 가능성도 있습니다. 

(앞으로 연구해야할 부분)

 

 

이런 표적 방출 기술은

그만큼 캡슐의 위장관 내 위치파악이 전제되어야 하는데요

 

캡슐은 개발단계이고 대략 이런 모습이라고 보시면 되겠습니다.

사이즈는 11 × 26mm라고 합니다. 

 

(자로 재보시면 꾀 길고 갸늡니다. 굵기까지 굵었으면 식도에서 잘 안넘어갔을듯.)

 

위치파악(Localization) 기술의 정확도를 확인하기 위해

개구리에서 연구한 자료를 분석해보았습니다.

 

---

위치파악 알고리즘은

 

• 캡슐에 있는 LED가(3색) 주기적으로 환경을 밝히고 반환된 신호는 광검출기에 의해 측정됩니다.
• 반환된 색상 신호의 변형은 해부학적 위치를 식별하는데 사용됩니다.
• 캡슐이 위-> 소장 -> 결장으로 이동함에 따라 색상 신호에 변화가 생깁니다.
• 온보드 마이크로프로세서는 측정된 신호를 분석하고 위치전환이 결정되면 트리거 신호를 생성합니다.
• 캡슐이 결장에 진입하면 트리거 신호에 의해 약물 저장소에 있는 약물을 방출합니다
• 데이터 캡처 및 이벤트 상 태는 수신기에 무선으로 보고되었으며 나중에 분석할 수 있도록 기록되었습니다.

 

 

Localization 기술은 3개의 임상 연구에서 검증되었습니다.

 

테스트 캡슐은 TLC(Telemetric Localization Capsule)라고 부릅니다.

 

 

캡슐의 위치

 

S2 : 캡슐의 위 배출

S3 : 캡슐이 공장(jejunum/소장으로 보심 됩니다) 진입

S4 : 상행 결장으로 진입

참고로 가져온 그림입니다.

위 그림으로 보면

 

2번이 유문(위배출) S2

3번은 소장 진입 S3

4번이 상행결장 진입 S4 

 

라고 보시면 됩니다.

(대략적인 위치입니다.)

 

 

* 캡슐의 S2,S3,S4 위치 전환 감지시 광측정 데이터와 함께 WR(웨어러블수신기)로 무선 보고됨

** 웨어러블수신기에서 데이타를 받으면 복부 CT이미지로 재확인

*** CT이미지는 알고리즘 상태 호출의 위치파악 정확성에 대한 확인임

 

 

첫번째 임상 연구인 TLC-1은 20명의 정상적인 건강한 지원자로 수행.

• 밤새 금식한 후 캡슐 섭취
• 캡슐은 15초마다 고정된 간격으로 측정

 

두번째 임상 연구인 TLC-2는 SIBO(소장세균과증식) 의심환자 30명의 지원자로 수행

• TLC1과 유사한 방법으로 진행.
• 금식한 피실험자가 캡슐 장치를 섭취하고
• 감지이벤트 알림시 CT이미지 촬영하여 캡슐위치 재확인

 

 

세번째 임상 연구인 TLC-3은 8명의 정상적인 건강한 지원자로 수행

 

• 캡슐은 하룻밤 금식 후 섭취
• 각 캡슐에는 방사성 표지자 인듐-111 염화물(111InCl삼) 감마 신티그라피로 캡슐 GI 통과를 모니터링
• 감마 신티그래픽 이미지는 한번에 최대 30분동안 1분 이미지의 연속 시리즈로 기록
• 가능한 한 많은 연속 이미지 기간이 웨어러블 수신기에서 S2 및 S3 이벤트 알림 사이의 시간과 일치하도록 예약

 

신티그래피란??

섬광체(Scintillator)는 전리 방사선과 반응하여 가시광선이나 자외선을 방출하는 물질을 말합니다. 섬광체를 이용해 전리 방사선을 검출하는 장치를 섬광검출기라 합니다. 체내에 방사성 의약품을 투여하고 섬광검출기로 영상을 얻는 것을 신티그래피(scintigraphy)라고 합니다.

 

 

캡슐의 알고리즘 호출 시 위치 검증은

TLC-1, TLC-2는 CT이미지 TLC-3는 신티그래픽 이미지 데이타 분석으로 결정되었습니다.

 

 

 

TLC1 연구에서 한 피험자는 위장에 캡슐이 장기 간 남아 있었고 그 이상으로 데이터가 측정되지 않았습니다.

이부분은분석에서 제외되었습니다.

 

TLC2 연구에 서 한 피험자는 캡슐 또는 웨어러블 수신기의 기술적 오류로 인해 제한된 데이터 세트를 기록했습니다.

이부분은 제외되었습니다.

 

TLC2 캡슐로 측정 빈도가 높아짐에 따라 더 많은 대상에 대한 빛 측정 데이터가 불완전했 습니다.

데이터가 위장 체류만을 다루고 S3 전환의 분석에서 제외된 1개의 주제가 있었습니다.

이 피험자와 8 명의 다른 피험자는 결장에 들어가기 전에 중단된 데이터 추적을 가졌고 S4 전환 분석에서 제외되었습니다.

 

TLC3 연구에서 모든 피험자는 결장 진입까지 데이터를 기록했습니다.

 

 

 

전환 시 캡슐의 위치는 위치화 알고리즘에 의해 지정된 S3(공장 진입), S4(상행 결장 진입)를 호출합니다.

 

알고리즘 호출은 임상 연구 TLC1, TLC2 및 TLC3 동안 수집된 광 측정 데이터에서 만들어졌습니다.

 

위 표를 보시면

3번의 실험에서 미리 지정된 알고리즘 호출 S3(소장진입),S4(상행결장진입)에 있어서

83% 이상의 정확성을 보이는것을 알 수 있습니다.

 

17%의 오차에 대해 이야기 하자면

 

S3에서의 호출은 1번의 오차를 빼고 다 정확하게 호출되었고

 

S4는 상행결장 진입(S4 at Ascending Colon)에서 호출하게 세팅하였지만

(표를 보면 아래부분의 2번째 )

 

그 외 오차호출된 내역으로

S4 - Terminal ileum (소장 말단)

       Transverse or Descending Colon (횡행결장 또는 하행결장)

       Other (하행결장보다 더 진행한 직장 정도로 추측되네요.)

 

에서 호출한 오차를 보실 수 있는데

이는 대장과 굉장히 근접한 위치에서 호출 됬음을 확인할 수 있습니다.

 

높다면 높고 불완전하다면 불완전한 퍼센티지인데

이는 더 많은 다양한 사람의 위장관 내 데이타를 축적해서 보완 할 수 있는 부분이라 봅니다.

 

 

 

아래는 '22.1월 HC Wainwright BIOCONNECT 가상 회의 프리젠테이션 자료 일부입니다.

DDS Localization 관련 자료가 있어 가져와 봤습니다.

 

* 이 그림은 TLC-3의 신티그래피 이미지입니다.

** 빨간색 동그란 부분은 위치상 소장이라고 볼 수 있겠네요.

 

왼쪽 그림은

캡슐의 S4의 결장 진입 모습입니다.

결장에 진입하고 트리거 신호에 의해 약물(섬광체)을 방출합니다.

캡슐이 결장에 진입하고 첫 방출시까지의 시간이 4.25h 걸렸습니다.

 

오른쪽 그림은 

캡슐이 약물(섬광체)을 방출하고 있으며

12h후에 약물은 상행결장, 횡행결장, 하행결장을 포함하는 대장 전반에 고루 분포되어있습니다.

 

또한 결장에 진입하기 전까지는 약물이 방출되지 않음을 확인할 수 있습니다.

(약물방출 트리거가 잘 작동한다는 뜻)

 

 

여기까지 DDS Localization 연구자료를 확인해 보았습니다.